臨床試驗統計的進階議題涵蓋 estimand 框架、適應性平台試驗和真實世界證據。
ICH E9(R1) Estimand 框架
明確定義五個要素：(1) 目標族群，(2) 治療策略，(3) 變數（endpoint），(4) 族群層級 summary（如 mean difference），(5) intercurrent events（如 switching, discontinuation）的處理策略：treatment policy（忽略 IE）、composite（將 IE 納入 endpoint）、hypothetical（假設 IE 未發生）、principal stratum（條件於 IE 狀態）、while on treatment。
適應性平台試驗（Adaptive Platform Trials）
Master protocol 下：
- Basket trial：一個治療跨多種疾病（共同生物標記）。
- Umbrella trial：一個疾病的多種治療（依生物標記分層）。
- Platform trial：持續進行，新治療臂可隨時加入。
RECOVERY trial（COVID-19）在一個 platform 下同時評估 dexamethasone、hydroxychloroquine、remdesivir 等。Bayesian response-adaptive randomization 在 I-SPY 2（乳癌）中成功識別有效治療並加速評估。
Bayesian 臨床試驗設計
- 優勢：自然納入先驗資訊（如 historical controls）、連續學習（不需預定中期分析次數）、直接計算後驗機率 P(θ > 0 | data)。
- FDA 對醫療器械試驗接受 Bayesian 設計。
- Berry et al.（2010）Bayesian Adaptive Methods for Clinical Trials 是標準參考。
真實世界證據（Real-World Evidence, RWE）
EHR、claims data、registries 等非試驗數據的因果推論。FDA 21st Century Cures Act（2016）鼓勵 RWE 用於擴展適應症和上市後安全監測。方法學挑戰：confounding（需 PS/IPTW/TMLE）、missing data、misclassification。Target trial emulation（Hernán & Robins, 2016）是 RWE 因果分析的黃金框架。
文獻參考：ICH E9(R1) (2019). Addendum on Estimands and Sensitivity Analysis. / Berry, S.M. et al. (2010). Bayesian Adaptive Methods for Clinical Trials. CRC Press. / Hernán, M.A. & Robins, J.M. (2016). Am J Epidemiol, 183, 758-764.