水溶性維生素的生化不僅止於輔酶功能——近年揭示了 NAD⁺ 在衰老、sirtuins 和 epigenetics 中的核心角色，以及維生素 C 在表觀遺傳和癌症中的新功能。
NAD⁺ Biology 的復興
NAD⁺ 除了作為 redox cofactor，更是 protein deacetylases（SIRT1-7）、PARPs（DNA repair）和 CD38/CD157（cyclic ADP-ribose 合成）的共基質——它們 consume NAD⁺（不只是被還原為 NADH 再氧化，而是斷裂 glycosidic bond）。因此 NAD⁺ pool 的大小影響這些酶的活性。
Aging 伴隨 NAD⁺ 下降（Camacho-Pereira et al., Cell Metab 2016）：CD38 表達↑（NAD⁺ consumption↑）和 NAMPT（NAD⁺ salvage pathway 限速酶）↓ 是主因。NAD⁺ boosting 策略：NMN（nicotinamide mononucleotide）和 NR（nicotinamide riboside）作為 NAD⁺ precursors 在動物模型中延緩衰老表型（Yoshino et al., Cell Metab 2011）。Human clinical trials 顯示 NR/NMN 可提升 blood NAD⁺ levels，但 functional endpoints（lifespan, cardiovascular, cognitive）的證據仍不足（Martens et al., Nat Commun 2018）。
Vitamin C 的表觀遺傳功能
Ascorbate 是 Fe²⁺/α-ketoglutarate-dependent dioxygenases 的輔因子——這個酶家族包括：
- TET1/2/3（ten-eleven translocation）：5mC → 5hmC → 5fC → 5caC → demethylation。Ascorbate 維持 TET 活性位點 Fe²⁺ → 促進 DNA demethylation → 增強 iPSC reprogramming efficiency（Blaschke et al., Nature 2013）。
- JmjC-domain histone demethylases（KDM2-7 families）：demethylate H3K9me2/3, H3K27me3 etc.
- Prolyl hydroxylases（PHDs）：hydroxylate HIF-1α → VHL binding → proteasomal degradation。Ascorbate↓ → PHD 活性↓ → HIF-1α 穩定化 → pseudo-hypoxia → angiogenesis + glycolysis（cancer-promoting）。
這解釋了為什麼 high-dose IV vitamin C（pharmacological dose, ~mM plasma level）在某些癌症中有抗腫瘤效果——可能透過 (1) pro-oxidant mechanism（高劑量 ascorbate → H₂O₂ generation in tumors with low catalase）和 (2) TET-mediated epigenetic reprogramming。Clinical trials ongoing（Yun et al., Science 2015; KRAS-mutant CRC sensitivity to vitamin C）。
B₁₂ 的獨特化學——金屬有機催化
B₁₂（cobalamin）是唯一含 Co-C bond 的天然有機金屬化合物。兩種活性形式：
- Methylcobalamin (MeCbl)：methionine synthase 的 Co-CH₃ → Hcy → Met。Co cycle: Co(I)→Co(III)-CH₃→Co(I)。
- Adenosylcobalamin (AdoCbl)：methylmalonyl-CoA mutase 的 Co-C bond 均裂 → 5'-deoxyadenosyl radical → substrate radical mechanism（carbon skeleton rearrangement: methylmalonyl-CoA → succinyl-CoA）。Deficiency → MMA↑（diagnostic marker distinguishing B₁₂ from folate deficiency）。
Nitrous oxide（N₂O, laughing gas）氧化 Co(I)→Co(III) irreversibly → inactivates methionine synthase。長期 N₂O exposure（recreational use or occupational）→ functional B₁₂ deficiency → subacute combined degeneration of spinal cord。
文獻：Yoshino, J. et al. (2011) Cell Metab 14:528. / Blaschke, K. et al. (2013) Nature 500:222. / Yun, J. et al. (2015) Science 350:1391.