糖質新生作為維持血糖穩態的核心代謝路徑，現代研究著重於精準調控、新藥標的、營養與運動代謝整合。本節著重於分子細節、調控網絡與臨床意義。
PEPCK 的細胞定位與功能分區
哺乳類有兩種 isoform：
PEPCK-C 表達由 PKA、CREB、PGC-1α、FOXO1 等驅動，由 SREBP-1c、ChREBP、insulin signaling 抑制。
F2,6BP 的中央調控
Fructose-2,6-bisphosphate 由 bifunctional PFK-2/FBPase-2（PFKFB1-4）合成或水解。肝臟主要為 PFKFB1：
- 未磷酸化：kinase 活性高 → 高 F2,6BP → 促糖解
- 磷酸化（由 PKA 於升糖素信號下）：phosphatase 活性高 → 低 F2,6BP → 促糖質新生
非肝組織（如心臟、癌細胞）多表達 PFKFB3，其 phosphatase 活性極低，總是傾向高 F2,6BP（促糖解）。癌細胞高 PFKFB3 支援 Warburg effect。
Substrate Cycling
糖解與糖質新生並非完全互斥，可同時運作於不同細胞或同細胞不同分區，形成「futile cycle」消耗 ATP 產熱（部分代謝產熱機制）。
Cori vs Glucose-Alanine Cycle
| Cori | Glucose-Alanine | |
|---|---|---|
| 運送物 | Lactate | Alanine |
| 攜帶 | C | C + N |
| 來源 | Anaerobic glycolysis | 蛋白質分解 + transamination |
| 主要場景 | 劇烈運動、缺氧 | 長期飢餓、蛋白分解 |
Anaplerotic 對糖質新生的重要性
肝臟糖質新生主要從 OAA 出發。OAA 來源：
- Pyruvate carboxylase（PC）：丙酮酸 → OAA
- 多種胺基酸 → OAA（直接或經 TCA 中間產物）
當 OAA 被大量抽走時，TCA 循環受抑（無 OAA 接 acetyl-CoA），引發 acetyl-CoA 累積。糖尿病酮酸中毒（DKA）部分由此機制：
- 缺胰島素 → 脂肪分解過度 → 大量 acetyl-CoA
- OAA 被抽去做糖質新生
- Acetyl-CoA 無法進入 TCA
- Acetyl-CoA → ketone bodies
- 嚴重 → 酮酸中毒
Metformin 機制
Metformin 是第二型糖尿病主要用藥，多重機制：
- 抑制 Complex I → 降 ATP/AMP 比 → 活化 AMPK
- AMPK 抑制 PEPCK、G-6-Pase 表達
- 抑制粒線體 G3P 脫氫酶 → 改變 NADH/NAD⁺ 比 → 抑制乳酸-丙酮酸通量
- 改變腸道菌相 → 影響膽酸代謝
Madiraju et al.（Nature 2014, 2018）詳述機制細節。
G-6-Pase 缺乏（von Gierke, GSD Ia）
基因：G6PC1
機制：肝糖質新生與糖原分解皆無法釋放葡萄糖
臨床：嚴重新生兒低血糖、肝大、乳酸酸中毒、高尿酸、生長遲緩
治療：頻繁餵食、玉米澱粉、近期 mRNA 療法臨床試驗中
PCC、PEPCK、FBPase 等其他酵素缺乏
均極為罕見，臨床表現類似 GSD I 但機制不同。
Gluconeogenesis from Glycerol
甘油 → glycerol kinase → glycerol-3-P → DHAP（reverse TPI）→ F-1,6-BP → glucose
甘油激酶在肝豐富、脂肪細胞無，因此脂肪細胞分解的甘油必須運至肝臟。
演化視角
糖質新生在所有界廣泛存在。植物的 glyoxylate cycle 透過 isocitrate lyase 與 malate synthase 跳過 TCA 兩個 CO₂ 釋放步驟，使 acetyl-CoA 可淨產糖。動物缺此循環，因此不能從脂肪酸合成葡萄糖。
運動代謝
運動時糖質新生通量增加：
- Cori cycle 通量 8-10x
- 葡萄糖-丙胺酸循環增 2-3x
- 肝糖原同時分解
Trained athletes 肝臟糖質新生能力更高。
Crosstalk with Ketogenesis
當醣質新生原料不足（極端飢餓）且 acetyl-CoA 累積時，ketone bodies（β-hydroxybutyrate、acetoacetate、acetone）增加，提供腦替代燃料。長期飢餓下腦可使用 75% 能量來自 ketone bodies。
部分癌細胞（如某些黑色素瘤、肝細胞癌）上調 PEPCK，矛盾地促進腫瘤生長，反向用糖質新生酵素做合成代謝原料（非淨產糖）。Vincent et al.（Mol Cell 2015）揭示此「非典型 PEPCK 功能」。
藥物開發
標的糖質新生：
- Metformin（Complex I 間接路徑）
- Phlorizin（SGLT2 inhibitor，糖尿病 SGLT2 抑制劑機制不同但相關）
- Direct PEPCK inhibitors（前臨床）
- FBPase inhibitors（前臨床）