DNA 損傷與修復的失衡是腫瘤發生的核心驅動力，也是精準腫瘤學的基礎——從 DNA damage response（DDR）pathway 的缺陷到 synthetic lethality 治療策略。
損傷的定量生物學
每個人類細胞每天的主要損傷類型：(1) depurination ~10,000; (2) deamination ~100-500; (3) oxidative lesions ~10,000（8-oxoG 為 major product）; (4) SSB ~10,000-55,000; (5) DSB ~10-50（低頻率但最致命）。這些數字來自多種定量方法（LC-MS/MS for base lesions, comet assay for SSBs/DSBs, γH2AX foci counting for DSBs）。
BER 的精細化機制
11 種 human DNA glycosylases 各辨識特定損傷底物。OGG1（8-oxoG:C）和 MUTYH（adenine opposite 8-oxoG）合作防止 G:C→T:A transversion mutation。MUTYH-associated polyposis（MAP）是 biallelic MUTYH mutation 導致的 hereditary colorectal cancer syndrome（與 FAP 表型相似但為 AR 遺傳）。
APE1 切開 AP site 的 5' 端 → short-patch BER（Pol β fill 1 nt + XRCC1/Ligase III）或 long-patch BER（Pol β/δ/ε + FEN1 + PCNA + Ligase I）。PARP1 感知 SSBs → auto-PARylation → 招募 XRCC1/Pol β → SSBR。PARP trapping（PARP inhibitor 使 PARP1 困在 DNA 上）比簡單的催化抑制更具殺傷力——trapped PARP-DNA complex 阻擋 replication fork → DSB → 若 HR 缺陷則致死。
NER 的臨床光譜
NER pathway 缺陷對應三種臨床綜合症，基因不同但 pathway 重疊：
- XP（XPA-XPG, 7 complementation groups + XPV=Pol η）：~10,000-fold↑ skin cancer risk；XPV 缺 TLS polymerase Pol η → UV-induced mutagenesis↑
- Cockayne Syndrome（CS）：CSA/CSB mutation → TC-NER deficiency → neurodegeneration + dwarfism（但不增加癌症風險——paradox，因為 CS cells 傾向 apoptosis 而非 mutagenic survival）
- Trichothiodystrophy（TTD）：TFIIH subunit（XPB/XPD）mutation affecting both NER and transcription → brittle hair（sulfur-deficient）+ ichthyosis
DSB 修復與 Synthetic Lethality
BRCA1 功能在 DSB 修復中：(1) promote end resection（CtIP interaction）→ 產生 3' ssDNA overhang → RAD51 loading；(2) suppress NHEJ at replication-associated DSBs。BRCA2 直接 load RAD51 onto ssDNA（BRC repeats 與 RAD51 interaction）。
Synthetic lethality 原理：PARP inhibitor → SSBs 不修復 → replication fork encounter → DSB → 正常細胞用 HR 修復 → survive；BRCA-deficient 細胞無 HR → 死亡。但 resistance mechanisms 已被闡明：(1) BRCA1/2 reversion mutations（secondary mutations restoring reading frame）；(2) 53BP1/Shieldin loss → restore end resection independent of BRCA1；(3) PARP1 loss → no trapping（Noordermeer & van Attikum, Trends Cell Biol 2019）。
Fanconi Anemia（FA）Pathway
22 個 FA 基因（FANCA-FANCW）組成的 interstrand crosslink（ICL）修復通路。FA core complex（FANCA/B/C/E/F/G/L/M）mono-ubiquitinates FANCD2-FANCI（ID2 complex）→ 招募 structure-specific nucleases（SLX4/XPF/MUS81）切開 ICL → TLS bypass → HR 完成修復。FANCA 是最常見的突變基因（~65%）。BRCA2 = FANCD1，PALB2 = FANCN — FA pathway 和 BRCA-HR pathway 深度重疊。
文獻：Lindahl, T. (1993) Nature 362:709 (Nobel 2015). / Lord, C.J. & Ashworth, A. (2017) Science 355:1152. / Ceccaldi, R. et al. (2016) Trends Cell Biol 26:52.