內分泌系統解剖

內分泌系統橫跨生殖、代謝、發育、應激、情緒、骨與癌症，其研究是藥理學、糖尿病學、生殖醫學與癌症內分泌治療的核心。

一、胚胎發育

下視丘：間腦腹側；POMC、AgRP、NPY、kisspeptin 神經元分化由 Sim1、Otp、Brn2、TBX3 等決定
腦下垂體前葉：口凹 Rathke pouch（ectoderm）；Pit1、GATA2、Prop1、Tpit、SF1 分化 5 種細胞；combined pituitary hormone deficiency
腦下垂體後葉：間腦下突（neuroectoderm）
甲狀腺：第 4 週舌根（foramen cecum）下降至 C5-T1；thyroglossal duct cyst、ectopic lingual thyroid
副甲狀腺：上（4th pharyngeal pouch）、下（3rd pharyngeal pouch，與胸腺共，DiGeorge 22q11.2 del 常伴發）
腎上腺皮質：intermediate mesoderm coelomic epithelium；SF1 為主控 TF
腎上腺髓質：neural crest → chromaffin cell
胰島：foregut endoderm → PDX1 → NGN3 endocrine progenitor → MafA/B、NKX6.1 β cell

二、下視丘—腦下垂體—性腺軸（HPG）

Kisspeptin（Kiss1） 為 GnRH 上游總開關（de Roux 2003, PNAS; Seminara 2003, NEJM 發現 KISS1R LoF 致 IHH）
GnRH pulsatility：arcuate AVPV 網路，每 60-90 min 脈衝；持續 GnRH 反而脫敏（leuprolide 前列腺癌治療原理）
Puberty timing：MKRN3（Abreu 2013 NEJM）、LIN28B GWAS

三、激素核受體超家族

NR1-6 亞族，48 個人類成員
Type I（steroid）：GR、MR、AR、ER、PR，HSP90 chaperone，結合後核轉位
Type II（非 steroid）：TR、VDR、RAR、RXR，常以 heterodimer 結合 DNA
Orphan：COUP-TF、Nurr1
Co-activator / co-repressor：SRC-1/NCoA1、CBP/p300、NCoR/SMRT；tissue selective（SERM、SARM）基礎

四、胰島素信號

Insulin → IR (α2β2 tyrosine kinase) → IRS-1/2 → PI3K → Akt → GLUT4 translocation、GSK3β 抑制、FOXO1 核外
MAPK 分支：細胞增殖
胰島素阻抗：obesity-induced inflammation (JNK、IKKβ、ceramide)、lipotoxicity；T2DM 核心病理
Thiazolidinediones：PPARγ agonist，脂肪重分佈
Metformin：AMPK 活化、mitochondria complex I 輕度抑制、腸道菌改變
SGLT2i：empagliflozin 心腎保護（EMPA-REG, DAPA-HF, DAPA-CKD）機制超越血糖
GLP-1/GIP co-agonist：tirzepatide（Eli Lilly），糖尿病與肥胖優效

五、甲狀腺分子

TPO autoantibody：Hashimoto 特徵
TSHR agonist antibody（TRAb, TSI）：Graves
Papillary thyroid cancer：BRAF V600E 60%、RET/PTC rearrangement；dabrafenib + trametinib
Medullary thyroid cancer：RET germline mutation（MEN2A/2B）；selpercatinib
Thyroid hormone action：TR α vs β，tissue-specific；TRβ agonist resmetirom 治 NASH（2024 FDA）

六、腎上腺皮質病理

Primary aldosteronism：aldosterone producing adenoma (Conn)、idiopathic hyperplasia；KCNJ5、CACNA1D 體細胞突變（Choi 2011 Science；Scholl 2013 Nat Genet）
Adrenal hyperplasia：21-OH 95%、11β-OH、17-OH
Cushing：ACTH-dependent（pituitary、ectopic）vs. independent（adrenal）；dexamethasone suppression、late-night salivary cortisol；mifepristone、ketoconazole、osilodrostat
Pheochromocytoma：von Hippel-Lindau、MEN2、NF1、SDHB 遺傳；¹²³I-MIBG、¹⁸F-FDG PET

七、胰島再生與糖尿病療法前沿

β cell mass：T1DM 殘餘 <10%；T2DM 減 30-60%
Stem cell-derived islet：ViaCyte、Vertex VX-880（Shapiro et al., 2021）首例注入接受免疫抑制 T1DM 患者完全停胰島素
Encapsulation：避免免疫抑制
Transcription factor reprogramming：α→β cell conversion (Pdx1、MafA、NKX6.1, Zhou et al., 2008 Nature 首次活體 in vivo reprogramming)
Immune intervention：teplizumab（anti-CD3）延緩 T1DM 進展（TrialNet, Herold 2019 NEJM；FDA 2022 核准）

八、生殖內分泌

卵泡發育：primordial → primary → secondary → antral；FSH 刺激 granulosa；LH surge → ovulation；AMH 為卵巢儲備標記
ART（IVF）：GnRH agonist/antagonist 下調 + FSH 刺激 + hCG trigger + OCR + embryo transfer
Menopause：ovarian follicle 耗竭、FSH/LH 升、HRT 風險受 WHI trial 重塑

九、內分泌代謝疾病新議題

十、內分泌擾亂物（EDCs）

BPA、phthalate、PFAS；estrogenic、androgenic、anti-androgenic 作用；生殖、代謝、發育影響；Endocrine Society 2009 聲明；DES（diethylstilbestrol）歷史教訓

十一、腫瘤內分泌治療

乳癌：ER⁺，SERM（tamoxifen）、AI（anastrozole、letrozole、exemestane）、SERD（fulvestrant、elacestrant 口服 2023 FDA）
前列腺癌：GnRH agonist（leuprolide）、antagonist（degarelix）、AR antagonist（enzalutamide、apalutamide、darolutamide）、CYP17 抑制（abiraterone）
神經內分泌瘤（NET）：somatostatin analog（octreotide, lanreotide）、PRRT（177Lu-DOTATATE, NETTER-1）

十二、MEN 與遺傳內分泌

MEN1：menin 基因，3P（pituitary、parathyroid、pancreas NET）
MEN2A：RET，MTC + pheo + PTH
MEN2B：RET M918T，MTC + pheo + marfanoid + mucosal neuroma
McCune-Albright：GNAS 體細胞 activating 突變，PPP（precocious puberty）、café au lait、fibrous dysplasia

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