抗黴菌藥（Antifungals）的開發面臨獨特的藥理學挑戰：真菌作為真核生物，其基本細胞機制（核糖體、DNA/RNA 聚合酶、細胞膜組成）與哺乳動物細胞高度相似，可利用的選擇性靶點有限。目前臨床抗黴菌藥主要針對三大靶點：麥角固醇（ergosterol）及其合成途徑、β-glucan 細胞壁合成、以及核酸合成。
分子作用機制
Polyenes（Amphotericin B, Nystatin）：傳統模型認為 Amphotericin B 與 ergosterol 形成筒狀聚合體插入脂雙層，形成離子通道導致 K⁺ 外流與細胞死亡。Anderson et al.（2014）提出修正模型：AmB 主要以「海綿」方式從脂膜中萃取 ergosterol，破壞膜功能。AmB 對 cholesterol 的低親和力（相較 ergosterol）提供選擇性基礎，但治療指數仍窄。脂質體製劑（L-AmB）利用脂質體優先被網狀內皮系統攝取的特性，降低腎小管暴露。AmB 至今仍是 mucormycosis 和 cryptococcal meningitis 的一線用藥。
Azoles（Fluconazole, Voriconazole, Posaconazole, Isavuconazole）：Azoles 為 lanosterol 14α-demethylase（Erg11/CYP51）的競爭性抑制劑，其 N-3 或 N-4 含氮雜環與 CYP51 活性位點血紅素鐵配位結合。Ergosterol 缺乏導致 14α-methylated sterols 堆積，改變膜流動性和膜結合酶功能。Azoles 同時抑制人體 CYP3A4、CYP2C9、CYP2C19 等，導致大量藥物交互作用（DDIs）。Voriconazole 需進行 CYP2C19 基因型導向劑量調整（pharmacogenomics-guided dosing），poor metabolizers 血藥濃度可升高 4 倍（Weiss et al., 2009）。
Echinocandins（Caspofungin, Micafungin, Anidulafungin）：為 lipopeptide 類藥物，非競爭性抑制 β-(1,3)-D-glucan synthase（Fks1p 和 Fks2p 亞基）。β-glucan 為真菌細胞壁的結構骨架，哺乳動物細胞不具此靶點，因此 echinocandins 的安全性極佳（Denning, 2003）。然而，Cryptococcus spp. 細胞壁 β-glucan 含量低，故對 echinocandins 天然不敏感。Fks1 熱點突變（hot-spot mutations）導致的抗藥性在 Candida glabrata 中日益增加。Rezafungin 為新一代長效 echinocandin（T₁/₂ ~130 h），允許每週一次給藥。
Flucytosine（5-FC）：為 fluorinated pyrimidine analogue，經真菌特異性 cytosine deaminase 轉化為 5-FU，進而轉化為 5-FdUMP 抑制 thymidylate synthase，以及 5-FUTP 嵌入 RNA 干擾蛋白合成。因單獨使用極易產生抗藥性，通常與 AmB 合用治療 cryptococcal meningitis（Day et al., 2013 NEJM 研究確認 AmB+5-FC 優於 AmB 單獨使用）。
Allylamines（Terbinafine）：抑制 squalene epoxidase，導致有毒 squalene 堆積和 ergosterol 缺乏的雙重效應。高度親脂性使其在皮膚、毛髮和指甲中濃縮，特別適用於皮癬菌感染。
新興威脅與新藥開發
Candida auris 自 2009 年首次分離以來在全球快速擴散，具有多重抗藥性（MDR）、環境持久性和院內傳播能力，WHO（2022）將其列為 critical priority pathogen。COVID-19 相關麴菌症（CAPA）和毛黴菌症（CAM）的爆發進一步凸顯了抗黴菌藥物管線不足的危機。
新一代藥物包括：Olorofim（dihydroorotate dehydrogenase 抑制劑，靶向嘧啶從頭合成途徑）、Fosmanogepix（Gwt1 抑制劑，阻斷 GPI-anchored protein 的糖基化修飾）、以及 Ibrexafungerp（triterpenoid glucan synthase 抑制劑，與 echinocandins 不同結合位點）。這些新靶點策略代表了三十多年來抗黴菌藥物開發的重要突破（Perfect, 2017）。