性聯遺傳的分子基礎根植於性染色體的演化起源和基因劑量補償機制。X 和 Y 染色體起源於約 3 億年前的同一對常染色體，Y 染色體因持續退化（Muller's ratchet 和 Hill-Robertson 效應）而失去大部分基因。
X 染色體的基因組學
人類 X 染色體約 155 Mb，包含約 800 個蛋白質編碼基因。X 染色體在哺乳動物間高度保守（Ohno's law, 1967），但不同物種的性別決定系統差異很大：鳥類是 ZW 系統（雄性 ZZ，雌性 ZW），果蠅的性別由 X:常染色體比例決定而非 SRY 基因。
X 染色體去活化的分子機制（XCI）
X 染色體去活化中心（XIC）位於 Xq13，其中 XIST（X-inactive specific transcript）是一個 17 kb 的長鏈非編碼 RNA（lncRNA），在去活化過程中扮演核心角色。XCI 的過程可分為：
- 計數（Counting）：細胞偵測 X 染色體數目與常染色體套數的比例
- 選擇（Choice）：隨機選擇一條 X 進行去活化，TSIX（XIST 的反義 RNA）透過對 XIST 的順式抑制來保護活化的 X
- 啟動（Initiation）：XIST RNA 從 XIC 沿被選中的 Xi 擴散包覆
- 建立（Establishment）：XIST 招募 PRC2（Polycomb repressive complex 2），催化 H3K27me3 組蛋白修飾
- 維持（Maintenance）：DNA 甲基化（CpG island 甲基化）和 macroH2A 組蛋白變體確保沉默狀態在細胞分裂中穩定傳遞
然而，XCI 並非完全——約 15-25% 的 X 聯基因「逃脫」去活化（escape genes），這些基因在 Xi 上仍有表現。逃脫基因的比例在不同組織和個體間有變異，可能是 X 染色體非整倍體（如 Turner 和 Klinefelter 症候群）仍有表現型的原因之一。
偏斜 X 去活化（Skewed XCI）
正常情況下 XCI 是隨機的（50:50），但某些情況下會出現偏斜。極端偏斜（>95:5）可能源於：(1) 隨機漂變（尤其在 XCI 發生時的少量前驅細胞中）；(2) 帶有突變 X 的細胞選擇性劣勢（如 XIST 區域的突變）；(3) 後天選擇（某些 X 聯突變使細胞增殖受損而逐漸被淘汰）。偏斜 XCI 解釋了為何 X 聯隱性疾病的女性帶因者偶爾會出現症狀——如果恰好去活化的多是正常 X，突變 X 的表現比例就會偏高。
DMD/BMD 的分子遺傳學
Dystrophin 基因是人類最大的基因之一（2.4 Mb，79 個外顯子），約 2/3 的突變是大片段缺失。Duchenne 型（DMD）通常是 out-of-frame 缺失導致蛋白質完全喪失，Becker 型（BMD）是 in-frame 缺失產生截短但部分功能的蛋白質——這就是「閱讀框架假說」（reading frame hypothesis）。目前的治療策略包括 exon skipping（反義寡核苷酸 eteplirsen 跳過 exon 51 恢復閱讀框架）和基因治療（micro-dystrophin 載入 AAV 載體）。
性別限定與性別影響遺傳
需區分「性聯遺傳」（基因在性染色體上）、「性別限定遺傳」（sex-limited，基因在常染色體上但只在一種性別表現，如乳汁分泌）和「性別影響遺傳」（sex-influenced，常染色體基因在不同性別的顯隱性不同，如雄性禿——Bb 在男性為禿，在女性為不禿，因受雄性素影響）。這三者的分子基礎不同：性聯是基因位置問題；性別限定和性別影響是荷爾蒙對基因表現的調控問題。
X 染色體的劑量補償演化比較
不同物種採用截然不同的劑量補償策略：哺乳動物使用 XCI（隨機去活化雌性一條 X）；果蠅（Drosophila）使用 dosage compensation complex（MSL complex）將雄性唯一的 X 轉錄量上調兩倍；秀麗隱桿線蟲（C. elegans）使用 dosage compensation complex（DCC）將雌雄同體的兩條 X 各下調一半。這三種策略的共同目的都是使 X 與常染色體的表現量比為 1:1，但分子機制完全不同——反映了趨同演化（convergent evolution）。