基因調控（Gene Regulation）涵蓋從原核操縱子到真核多層次調控網絡的廣泛分子機制。Jacob & Monod（1961, Journal of Molecular Biology）的操縱子模型奠定了基因調控的概念框架，兩人因此獲得 1965 年諾貝爾獎。
原核生物調控的分子細節
lac 操縱子的結構功能解析是分子生物學的經典。lac 抑制蛋白為四聚體，其 N 端 helix-turn-helix（HTH）結構域結合 DNA（operator 序列），C 端核心結構域結合誘導物 IPTG/allolactose。Lewis et al.（1996, Science）的晶體結構揭示了抑制蛋白同時結合兩個 operator（O1 和 O3）形成 DNA loop 的機制，解釋了為何三個 operator 的協同作用對嚴格抑制至關重要。
CRP-cAMP 的正調控涉及兩個機制：Class I 活化（CRP 結合在 -61.5 位，CRP AR1 與 αCTD 交互作用招募 RNAP）和 Class II 活化（CRP 結合在 -41.5 位，CRP 直接與 σ70 region 4 交互作用）。這兩種機制在 lac 和其他啟動子上有不同的運用。
真核轉錄調控的分子架構
真核基因調控的核心是 cis-regulatory elements 與 trans-acting factors 的交互作用。
增強子（Enhancer）的作用機制：增強子可在距離啟動子數百 kb 甚至 Mb 之外發揮作用。Schoenfelder & Fraser（2019, Nature Reviews Genetics）回顧了增強子-啟動子溝通的模型：(1) Looping model——增強子透過 3D 染色質環化直接接觸啟動子；(2) Phase separation model——轉錄因子和 Mediator 的 IDR（intrinsically disordered region）驅動液-液相分離形成轉錄凝聚體（transcriptional condensate），濃縮調控因子到啟動子附近。
Hi-C 和 Micro-C 技術揭示了基因組的 3D 組織層次：A/B compartments → TADs（topologically associating domains）→ 染色質環（loops）。CTCF 和 cohesin 介導的 loop extrusion 是 TAD 形成的主要機制（Rao et al., 2014, Cell; Fudenberg et al., 2016, Cell Reports）。TAD 邊界限制了增強子的活動範圍——邊界的破壞可導致增強子「劫持」鄰近 TAD 的基因（enhancer hijacking），已在多種先天性畸形和癌症中報導。
DNA 甲基化由 DNMT 家族催化（DNMT3A/3B de novo, DNMT1 maintenance）。TET 蛋白催化 5mC → 5hmC → 5fC → 5caC 的氧化去甲基化途徑。CpG 島啟動子的甲基化與基因沉默相關，但基因體內的甲基化與活躍轉錄正相關——這個看似矛盾的現象反映了不同基因組區域甲基化的功能差異。
組蛋白修飾構成「組蛋白密碼」（Histone Code, Strahl & Allis, 2000, Nature）：H3K4me3（活躍啟動子）、H3K27me3（Polycomb 沉默）、H3K9me3（異染色質）、H3K27ac（活躍增強子）、H3K4me1（poised 增強子）。Reader 蛋白透過特定結構域（如 chromodomain 讀取甲基化、bromodomain 讀取乙醯化）解讀這些標記。
Polycomb（PcG）和 Trithorax（TrxG）系統是發育中基因活化/沉默的拮抗調控器。PRC2（EZH2 催化 H3K27me3）→ PRC1（ubiquitylate H2AK119）建立沉默；TrxG 複合體（MLL/COMPASS 催化 H3K4me3）維持活化。Bivalent domains（同時含 H3K4me3 和 H3K27me3）標記 ESC 中的發育基因，使其處於「準備好但尚未活化」的狀態（Bernstein et al., 2006, Cell）。