表觀遺傳學（Epigenetics）在分子層面涵蓋 DNA 甲基化、組蛋白 PTM、染色質重塑和非編碼 RNA 調控四大機制，在概念層面則處理「相同基因組如何產生不同的穩定細胞身份」這一核心問題。現代表觀基因組學以 ChIP-seq、ATAC-seq、Bisulfite-seq 和單細胞多組學為技術基礎，正在重塑發育生物學、腫瘤學和環境健康的研究範式。
DNA 甲基化的分子機制與動態
DNMT3A/3B 的 de novo 甲基化活性受 DNMT3L（無催化活性但增強 DNMT3A 活性）和組蛋白標記引導：DNMT3A 的 PWWP 域識別 H3K36me3（基因體內甲基化），ADD 域識別無 H3K4me3 的 H3 尾巴（避免甲基化活化的啟動子）。TET 氧化酶催化 5mC → 5hmC → 5fC → 5caC 的反應依賴 α-酮戊二酸和 Fe²⁺ 作為輔因子——IDH1/2 突變（常見於膠質瘤和 AML）產生的腫瘤代謝物 2-HG 競爭性抑制 TET 和 JmjC 去甲基酶，導致 CpG 島高甲基化表型（CIMP）。
基因組中 CpG 的全局性缺乏（僅為期望值的 ~25%）反映了甲基化胞嘧啶自發脫氨為胸腺嘧啶的演化侵蝕。CpG 島（佔 CpG 的 ~1%）之所以保留，推測是因為其低甲基化狀態避免了 C→T 轉換，同時受到功能性選擇壓力保護。
組蛋白修飾與染色質狀態的系統分類
Roadmap Epigenomics 和 ENCODE 計畫利用 ChromHMM/Segway 將全基因組的組蛋白修飾組合分類為 15-25 種染色質狀態（chromatin state），包括活化啟動子（H3K4me3 + H3K27ac）、活化增強子（H3K4me1 + H3K27ac）、poised 增強子（H3K4me1 + H3K27me3）、異染色質（H3K9me3）和 Polycomb 沉默域（H3K27me3）等。Bivalent domain（同時攜帶 H3K4me3 和 H3K27me3）在胚胎幹細胞中標記發育調控基因，使其處於「準備好但尚未啟動」的狀態。
染色質重塑複合體（SWI/SNF、ISWI、CHD、INO80）以 ATP 水解的能量改變核小體位置或組成。SWI/SNF 成員（SMARCB1、SMARCA4、ARID1A）是人類癌症中突變頻率最高的基因家族之一（>20% 的癌症攜帶 SWI/SNF 突變），使其成為合成致死策略（如 EZH2 抑制劑 tazemetostat 治療 SMARCB1 缺失的上皮樣肉瘤）的標靶。
表觀遺傳治療
第一代：DNMT 抑制劑（azacitidine/decitabine, MDS/AML）和 HDAC 抑制劑（vorinostat, romidepsin）。第二代：EZH2 抑制劑（tazemetostat, FL/ES）、IDH1/2 抑制劑（ivosidenib/enasidenib, IDH 突變 AML）、BET 抑制劑（臨床試驗中）。LSD1 抑制劑和 PRMT5 抑制劑正在早期臨床試驗。
跨代表觀遺傳的機制與爭議
哺乳類生殖系經歷兩波全基因組去甲基化（原始生殖細胞發育期和受精後早期胚胎），理論上會「清除」親代的表觀記憶。然而，IAP（intracisternal A particle）等特定反轉錄轉位子的甲基化可逃脫重編程——Agouti viable yellow（Avy）小鼠是經典範例。人類中，荷蘭飢餓之冬和 Overkalix 世代研究提供了間接支持，但混淆因素（共享環境、遺傳差異）難以完全排除。piRNA 介導的轉位子沉默和精子 RNA（tsRNA、rsRNA）攜帶的表觀資訊是近年研究的焦點。
單細胞表觀基因組學
scATAC-seq 和 scBS-seq 技術使得在單細胞解析度下分析染色質可及性和 DNA 甲基化成為可能。10x Multiome（同時測 RNA + ATAC）和 SHARE-seq 等多組學方法可在同一細胞中整合轉錄體和表觀基因組資訊，揭示細胞命運決定中表觀修飾變化先於基因表達變化的時序關係。CUT&Tag 和 CUT&RUN 作為 ChIP-seq 的低投入替代方案，大幅降低了組蛋白修飾圖譜所需的細胞量，使臨床樣本的表觀基因組分析更加可行。