Hox 基因是後生動物體型模式化的主控基因，其共線性表達由 3D 染色質構型（TAD 結構）、Polycomb/Trithorax 表觀遺傳系統和遠距增強子的時序活化共同調控。
共線性的染色質拓撲學基礎
哺乳類 Hox 基因簇的時序共線性（temporal colinearity）由染色質的三維拓撲域（TAD, topologically associating domain）的順序開放所介導。Noordermeer et al.（2014, eLife）使用 4C-seq 和 FISH 揭示：沉默的 Hox 基因壓縮在 H3K27me3 標記的 Polycomb 壓縮域中；隨著發育進程（或 RA 誘導），基因從 3' 端開始依次從 Polycomb 域中「解壓」並進入活化的 TAD——此過程與 RNA Pol II 的順序載入同步。Duboule 團隊（2013, Science）進一步證明 HoxD 基因簇兩側的 TAD（T-DOM 和 C-DOM）分別控制近端/遠端肢體的 Hox 表達。
Polycomb 和 Trithorax 的表觀遺傳記憶
Hox 基因的「開」或「關」狀態由兩組拮抗的表觀遺傳系統維持：PcG（Polycomb Group）蛋白——PRC2 催化 H3K27me3→PRC1 辨識 H3K27me3 並催化 H2AK119ub1→維持沉默狀態；TrxG（Trithorax Group）蛋白——MLL/COMPASS 催化 H3K4me3→維持活化狀態。PRE/TRE（Polycomb/Trithorax Response Elements）是 DNA 上的順式調控元件，作為 PcG 和 TrxG 的著陸平台。在 DNA 複製時，PcG/TrxG 標記需要被「記住」並重建——這是表觀遺傳記憶的經典案例。
後 Hox 密碼：組合邏輯和 Hox 輔因子
Hox 蛋白的 DNA 結合特異性較低（多數 Hox 蛋白辨識相似的 TAAT 核心序列），特異性主要來自輔因子（cofactors）的協同結合。TALE 家族蛋白 Pbx 和 Meis 與 Hox 蛋白形成三聚體複合物，拓展 DNA 結合的序列特異性（Moens & Selleri, 2006, Dev Biol Rev）。不同的 Hox-cofactor 組合辨識不同的增強子序列，構成「Hox 密碼」的組合邏輯。近年 SELEX-seq 和 ChIP-seq 研究揭示 Hox 蛋白的結合偏好確實因 paralog group 而異，但體內特異性仍大量依賴染色質可及性和輔因子互作。
演化發育學（Evo-Devo）視角
Hox 基因簇的複製（2R 全基因組複製）與脊椎動物體型複雜度增加相關。Sean Carroll 的「工具箱基因」（toolkit genes）概念認為，形態多樣性主要來自調控序列的改變而非蛋白質編碼區的改變。Hox 基因的 cis-regulatory evolution 是此論點的核心案例：蛇的 Hoxc8 增強子的改變導致胸椎數量劇增；三刺魚的 Pitx1 增強子缺失導致骨盆結構退化。