Sepsis 的分子免疫病理學反映了先天免疫、凝血系統與適應性免疫的複雜交叉對話。
Inflammasome 與 Pyroptosis
除 TLR 信號外，細胞質 sensor（NLRP3 inflammasome）偵測 intracellular DAMPs/PAMPs → caspase-1 活化 → IL-1β/IL-18 成熟 → gasdermin D 切割形成膜孔 → pyroptotic cell death → 大量釋放 DAMPs（HMGB1, mtDNA, histones）形成正回饋。Kayagaki et al.（2015, Nature 526:666）證明 caspase-11（人類 caspase-4/5）直接感知細胞質 LPS 而非經由 TLR4，是 endotoxic shock 的非經典途徑。
免疫麻痺（Immunoparalysis）
Sepsis 存活者的長期死亡率高——30 天後死亡的病人多死於續發性感染（院內肺炎、CMV reactivation），而非原始感染。機制包括：(1) T cell exhaustion（PD-1/PD-L1 上調）；(2) myeloid-derived suppressor cells（MDSC）擴增；(3) monocyte 表觀遺傳重編程（H3K27me3 增加於 TNF 啟動子）。Hotchkiss & Opal（2010, NEJM 363:87）提出 sepsis 治療的 paradigm shift：從抗發炎轉向免疫增強（anti-PD-1、IFN-γ、GM-CSF）。
精準醫療：Endotype 分型
Transcriptomic profiling 將 sepsis 分為不同 endotypes：
- SRS1/SRS2（Davenport et al., 2016, Lancet Respir Med 4:259）：SRS1（免疫抑制型）28 天死亡率 27% vs SRS2（促發炎型）17%。
- Mars1-4（Scicluna et al., 2017, Lancet Respir Med 5:816）：Mars1 最高死亡率，特徵為 innate immune suppression。
未來目標：bedside molecular test 即時判定 endotype → 個人化免疫治療。
血流動力學與器官支持
早期目標導向治療（EGDT, Rivers et al., 2001, NEJM 345:1368）開啟了 sepsis bundle 概念，但後續三大 RCT（ProCESS, ARISE, ProMISe）未能重現 EGDT protocol 的優越性——核心是「及時識別 + 及時給藥 + 適量輸液」而非固定 protocol。Vasopressin 作為 norepinephrine 的輔助升壓劑（VASST trial）在 SOFA 較低的亞組顯示死亡率降低。Corticosteroid 使用——ADRENAL 與 APROCCHSS trial 結果不一致，2021 SSC guideline 建議對 refractory septic shock 可考慮 hydrocortisone 200 mg/day。
文獻：Kayagaki N et al. 2015. Nature 526:666-671. / Hotchkiss RS & Opal SM. 2010. NEJM 363:87-89. / Rivers E et al. 2001. NEJM 345:1368-1377.