流感病毒學是病毒演化、結構生物學和大流行準備的核心模型。
HA 結構與受體結合特異性
HA 的 receptor-binding site（RBS）位於球狀頭部頂端。禽流感 HA 偏好 α2,3-linked sialic acid（avian receptor），人流感偏好 α2,6-linked（human receptor）。Tumpey et al.（2007, Science 315:655）重建 1918 HA 並在 ferret 模型中證明 D225G 和 Q226L 兩個 RBS 突變即可使 avian-binding HA 轉為 human-binding — 這是 pandemic risk assessment 的分子基礎。H5N1 從禽類適應人類需要 HA 和 PB2（E627K，增加哺乳類上呼吸道複製效率）的特定突變。
Cap-snatching 機制
Influenza RdRp（PB2 cap-binding + PA endonuclease + PB1 polymerase）從宿主 pre-mRNA 偷取 5' cap（10-13 nt fragment）作為 primer 起始病毒 mRNA 合成。Baloxavir 靶向 PA endonuclease 的 Mn²⁺-dependent 活性位——crystal structure 顯示其結合於 active site 的金屬離子附近（Omoto et al., 2018, Sci Rep 8:9633）。單一 I38T 突變即可產生 baloxavir 抗性（Phase III CAPSTONE-1 trial 中 H3N2 患者 I38T 出現率 ~9.7%）。
Universal Flu Vaccine 策略
季節性疫苗靶向 HA head（高度變異）→ 需年年更新。Universal vaccine 策略靶向保守區域：
- HA stem：CR6261/CR9114 類 bnAbs 靶向 HA2 stem 的保守表位 → stem-only nanoparticle vaccine（Yassine et al., 2015, Nat Med 21:1065）。
- M2e（M2 ectodomain）：高度保守的 23 aa 肽段，但免疫原性弱→需要強佐劑或 VLP 展示。
- Neuraminidase-based immunity：NA antibodies 提供跨亞型保護（Monto et al., 2015, JID 212:1726），但被傳統 HA-focused 疫苗忽視。
- mRNA 平台：Moderna mRNA-1010（QIV mRNA vaccine）Phase III 進行中；multivalent HA mRNA vaccine 在動物模型展現跨亞型保護。
大流行的預測因子（Pandemic Risk Assessment Tool, IRAT）
CDC 的 IRAT 以 10 項指標（受體結合、transmissibility、population immunity、disease severity 等）評估動物流感亞型的 pandemic potential。2024 年 H5N1 clade 2.3.4.4b 在美國乳牛場爆發（跨物種傳播至牛→人散發案例）引發全球警戒。
文獻：Tumpey TM et al. 2007. Science 315:655-659. / Omoto S et al. 2018. Sci Rep 8:9633. / Yassine HM et al. 2015. Nat Med 21:1065-1070.