HIV 致病學與治療策略代表了現代抗病毒醫學最深入的分子理解。
Reservoir 與根治挑戰
ART 可將血漿病毒量壓至 <50 copies/mL，但無法根除 latent reservoir——主要為靜止記憶 CD4⁺ T 細胞中整合的 provirus。reservoir 的 half-life 估計為 44 個月（Siliciano et al., 2003, Nat Med 9:727），數學模型顯示完全清除需 >70 年 ART。
Reservoir 根治策略
- Shock-and-kill：以 latency-reversing agents（LRA, 如 HDAC inhibitors vorinostat/romidepsin、PKC agonists）重新活化 provirus，使其被免疫系統清除。挑戰：LRA 無法活化所有 latent cells，且 CTL exhaustion 限制了 kill 效能。
- Block-and-lock：didehydro-cortistatin A（dCA）抑制 Tat → 深度靜默 provirus → functional cure。
- Berlin/London patients：CCR5Δ32 幹細胞移植後 HIV 清除——唯一已知的 HIV cure 途徑（Hütter et al., 2009, NEJM 360:692）。基因編輯（CRISPR-Cas9 切割 CCR5 或 provirus）在臨床前階段。
Broadly Neutralizing Antibodies（bnAbs）
HIV 高突變率使中和抗體逃逸極為迅速，但 ~10-20% 慢性感染者經數年體細胞超突變後發展出 bnAbs，靶向保守表位：CD4-binding site（VRC01）、V1/V2 apex（PG9/PGT121）、MPER（10E8）。bnAbs 作為 passive immunotherapy 或 long-acting prevention（Leronlimab、VRC01LS）進入 Phase II/III。
PrEP 與長效預防
口服 PrEP（emtricitabine/TDF 或 TAF）降低性傳播風險 ~99%。長效注射 cabotegravir（每兩月肌注一次）在 HPTN 083/084 trial 中優於口服 TDF/FTC。Lenacapavir（首創 capsid inhibitor）的六個月一次皮下注射 PrEP 在 PURPOSE 1 trial 中感染率為零（0/2134，Mofenson et al., 2024）。
免疫重建與持久傷害
即使 ART 成功控制病毒，gut-associated lymphoid tissue（GALT）的 CD4⁺ T 細胞——在急性期即大量耗損（Brenchley et al., 2004, J Exp Med 200:749）——恢復緩慢。腸黏膜通透性增加 → microbial translocation（血漿 LPS 升高）→ 持續性免疫活化 → accelerated atherosclerosis、frailty、neurocognitive decline——這些 non-AIDS comorbidities 是 ART 時代的主要臨床挑戰。
文獻：Siliciano JD et al. 2003. Nat Med 9:727-728. / Hütter G et al. 2009. NEJM 360:692-698. / Brenchley JM et al. 2004. J Exp Med 200:749-759.