脂筏假說自 1997 年提出以來經歷起伏。早期 DRM 證據因方法學偽影遭批，但超解析顯微鏡與單分子技術重新確認其存在。現代理解強調動態性、層級組織、與訊號傳遞精細整合。
Singer-Nicolson 與後續修訂
Singer-Nicolson 1972 「流體鑲嵌模型」：均勻流體膜 + 隨機分布蛋白。後續修訂：
生物物理基礎
Lo 相由膽固醇 + 飽和脂協同形成：
- 膽固醇剛性平面填補飽和脂尾間
- 飽和脂尾「順式排列」（all-trans）
- 緊密堆疊但保留液態流動
三元相圖（PC + SM + cholesterol）顯示三相區（Lo + Ld + cholesterol 結晶）。生物膜在生理溫度下處於 Lo + Ld 共存區。
動態族群描述
Kusumi 等揭示「fence and picket」模型：
- 膜骨架（actin cortex）分割膜為 ~100 nm 區域
- 跨膜蛋白如「樁」鎖固
- 限制長距離擴散
脂筏疊加此結構之上，形成多層次組織。
Hidden microdomains
Levels 1-3 組織：
- Level 1（10-20 nm）：奈米脂筏，最基礎
- Level 2（100-200 nm）：信號平台，動態組裝
- Level 3（μm）：受刺激後的大尺度聚集
膽固醇敏感性
Methyl-β-cyclodextrin（MβCD）萃取膽固醇後：
- 脂筏散裂
- GPI 蛋白擴散範圍擴大 10×
- 訊號傳遞受抑
但 MβCD 不完全選擇性（影響非筏膽固醇），結果需謹慎解釋。
Phase Separation 物理
三元混合液態相分離（LLPS）由 Veatch-Keller 等量化：
單分子單域動力學
超解析 PALM/STORM 與 SPT 揭示：
- 個別脂筏壽命 ms（短）至 s（長，刺激後）
- 蛋白質分配比例（Kp）動態變化
- 受刺激觸發整合
脂筏的生物化學特徵
LO 區獨特脂質組成：
- 飽和 PC（如 DPPC）
- SM（鞘磷脂）
- Cholesterol
- GM1 ganglioside（外層）
- PIP2 集中於部分脂筏
細胞透過脂質合成、轉移、再吸收持續維持。
Caveolae 結構生物學
Caveolin-1 結構（cryo-EM 解析）：
- 21 kDa，N-端親水、中央疏水髮夾插入
- 寡聚成 8 個 caveolin 集合體
- 結合膽固醇與磷脂
- 由 cavin 家族輔助組裝
功能：機械感應、訊號 platform、內吞、脂質運輸。
訊號傳遞精細整合
例：T 細胞活化
- TCR 識別抗原
- CD4/CD8 共受體招募
- Lck（脂筏 Src 家族）磷酸化 CD3 ITAM
- ZAP-70 結合
- LAT（脂筏跨膜接器）磷酸化
- 下游 PLCγ1、Grb2 招募
- Ca²⁺、Ras、ERK 信號
整個過程靠脂筏「組裝點」加速。
病毒利用脂筏
HIV：
- Gag 富集脂筏
- 包膜糖蛋白（Env）在脂筏組裝
- 內含 cholesterol-rich 脂筏脂質
- 釋出後感染靠脂筏融合
SARS-CoV-2：
- ACE2 受體部分在脂筏
- 入侵涉及脂筏融合或 endocytosis
藥物開發策略
Statin（HMG-CoA reductase 抑制）：
- 降膽固醇
- 影響脂筏組成
- 抗發炎、抗癌可能源於脂筏調節
Cyclodextrin：
- 萃取膽固醇
- 治療 Niemann-Pick C 型
Edelfosine 等：
- 脂筏靶向抗腫瘤
抗病毒：
- 干擾脂筏動態
Membrane Protein Localization
蛋白質往脂筏分配（Kp）由：
- 跨膜片段長度（匹配 Lo 厚度）
- 脂質錨（GPI、palmitoylation）
- 蛋白質-蛋白質相互作用
- 受刺激後動態變化
前沿技術
- TIRF + smFRET：偵測脂筏內近距離（< 10 nm）相互作用
- MINFLUX：~5 nm 空間解析
- Expansion microscopy：物理放大樣品再用普通顯微鏡看
- 計算膜學：CHARMM-GUI、CG-MD 模擬脂筏
- AI 預測脂筏：機器學習從膜組成預測 Lo 區
前沿主題
- 病毒包膜的脂筏依賴
- 神經退化的脂筏異常
- 腫瘤訊號的脂筏調控
- 合成生物學的設計脂筏
- 奈米藥物與脂筏靶向
- 單細胞脂質組學