端粒維持機制（Telomere Maintenance Mechanisms, TMMs）是癌細胞實現 unlimited replicative potential（Hanahan & Weinberg 2000/2011 Cell 的核心 hallmark）的分子基礎，也是少數同時具有腫瘤抑制與腫瘤促進雙重角色的通路。
端粒結構與 Shelterin 複合體
人類端粒由 5-15 kb TTAGGG 串聯重複組成，3' 末端形成 150-200 nt 的單股 overhang，回折與上游雙股區配對形成 T-loop 結構（Griffith et al., 1999, Cell）。Shelterin 六分子複合體（TRF1、TRF2、TIN2、RAP1、TPP1、POT1）結合並保護端粒：TRF1/TRF2 結合雙股 TTAGGG，POT1 結合單股 overhang，TIN2 為架構蛋白。Shelterin 阻止 ATM/ATR 訊號活化、抑制 NHEJ 和 HR，維持端粒的「非 DNA 損傷」狀態（de Lange, 2018, Science review）。
端粒酶的催化機制與調控
端粒酶是 RNP（核糖核蛋白）複合體：hTERT（催化 RT 亞基）+ hTR/TERC（RNA 模板，含 CR4/5 和假結結構域）+ dyskerin 等輔助蛋白。催化循環：(1) hTR 的模板區（3'-CAAUCCCAAUC-5'）與端粒 3' 端鹼基對，(2) hTERT 合成互補鏈加到端粒 3' 端（RT 活性），(3) 端粒酶沿端粒 translocation 繼續延長——此 repeat addition processivity 由 TPP1 的 TEL patch 刺激（Schmidt et al., 2016, Cell）。
hTERT 表現在正常體細胞被多層機制關閉：H3K27me3 表觀靜默、CTCF 結合 promoter、hTERT promoter 缺乏 ETS 結合位點。癌症中的再活化途徑：(1) hTERT promoter mutations（C228T, C250T）創造新的 ETS 結合位點，被 GABP 轉錄因子識別——在 90% 以上膠母細胞瘤、50-70% 黑色素瘤、70% 肝癌中發現（Horn et al., Huang et al., 2013, Science）。(2) hTERT amplification（神經母細胞瘤）。(3) hTERT structural rearrangements 使增強子 juxtaposition（神經母細胞瘤 ATRX/DAXX 野生型）。(4) 表觀遺傳去抑制（H3K4me3 增加、H3K27me3 減少）。
ALT 機制與分子特徵
ALT 依賴同源重組（HR）機制：Break-induced replication（BIR）以另一條端粒（姊妹染色分體或異質染色體）為模板延長。關鍵因子：BLM helicase、SMC5/6、BTR 複合體（BLM-TOP3A-RMI1/2）、POLD3（BIR 聚合酶）。ALT 診斷性特徵（Heaphy et al., 2011, Science）：(1) ALT-associated PML nuclear bodies（APBs）共定位端粒與 PML、SUMO、DNA 損傷標記；(2) C-circles（單股 C 富集端粒環狀 DNA）可經 rolling circle amplification 定量；(3) 端粒長度異質性（5-50 kb 同一細胞內）；(4) ATRX 或 DAXX 突變（~90% ALT 陽性腫瘤，失去 H3.3 組蛋白沉積功能→端粒染色質失穩）（Heaphy et al., 2011, Lovejoy et al., 2012）。
治療開發與挑戰
(1) 直接端粒酶抑制：imetelstat（GRN163L, 13-mer thiophosphoramidate 反義寡核苷酸，結合 hTR 模板區），在低風險 MDS 第三期 IMerge 試驗顯著改善輸血獨立性（Platzbecker et al., 2024, NEJM），2024 年 FDA 核准用於 MDS。然而在實體瘤療效有限——治療反應慢（需要端粒耗竭，數月週期）、正常造血幹細胞端粒酶依賴（副作用）、ALT 路徑抗性切換。(2) G-quadruplex 穩定劑（BRACO-19、CX-5461）穩定端粒 G4 結構抑制端粒酶進入。(3) hTERT 癌症疫苗（GV1001、UV1）誘發 hTERT 特異性 CD4+ T 細胞反應。(4) ALT 合成致死策略：ATR 抑制劑（berzosertib）對 ALT+ 腫瘤有 preferential toxicity（Flynn et al., 2015, Science）。
端粒與癌症演化
Crisis 模型：腫瘤前期端粒過短→染色體融合-橋-斷裂循環（BFB cycles）→基因組不穩定→促進驅動突變累積；隨後端粒酶再活化「拯救」細胞並固化基因組變異。Chromothripsis 和 kataegis 等大規模基因組重排與端粒危機有關（Maciejowski & de Lange, 2017, Nature Reviews Molecular Cell Biology）。