磷脂酶家族將膜磷脂轉化為多種 lipid mediators，是信號轉導和發炎反應的核心調控節點。近年 lipid signaling 的系統性研究揭示了遠超傳統教科書的複雜度。
PLC 亞型的非經典功能
PLC-γ1 不僅在 RTK signaling 中活化——它也是 T cell receptor（TCR）signaling 的關鍵效應器。TCR → ZAP-70 → LAT → SLP-76 → PLC-γ1 phosphorylation → IP₃/Ca²⁺/NFAT pathway + DAG/RasGRP/Ras/MAPK pathway + DAG/PKCθ/NF-κB pathway。PLC-γ1 是 T cell activation 的整合節點。
PLC-ε 具有 Ras-GEF 活性和 Rap-GAP 活性（除了 lipase 活性），是多功能 signaling hub。心臟中 PLC-ε 調控 β-adrenergic signaling，PLC-ε knockout mice 對 isoproterenol-induced cardiomyopathy 有 resistance（Wang et al., Mol Cell Biol 2005）。
Eicosanoid Signaling 的系統觀
AA 的代謝遠比 COX/LOX 二分法複雜：
- CYP450 epoxygenase pathway：AA → EETs（epoxyeicosatrienoic acids）→ 血管舒張、抗發炎。sEH（soluble epoxide hydrolase）降解 EETs；sEH inhibitors 在 hypertension 和 heart failure 動物模型中有效。
- Specialized pro-resolving mediators (SPMs)：Serhan lab 發現 lipoxins（AA-derived）、resolvins（EPA/DHA-derived）、protectins 和 maresins，主動終結發炎（「inflammation resolution」不是被動消退而是主動程序，Serhan, Nature 2014）。
- Aspirin-triggered SPMs：aspirin acetylates COX-2 → 不產生 PGH₂ 但產生 15R-HETE → 經 5-LOX 轉化為 aspirin-triggered lipoxins（ATL）→ 抗發炎。這解釋了 aspirin 的部分抗發炎效益超越單純 COX inhibition。
cPLA₂α 的精密調控
Cytosolic PLA₂α（cPLA₂α, Group IVA）是 eicosanoid synthesis 的限速步驟。調控：(1) Ca²⁺-dependent translocation（C2 domain）→ 從 cytosol 移至 nuclear envelope/ER membrane（AA 代謝的 compartment）；(2) MAPK（ERK/p38）磷酸化 Ser505 增加活性；(3) ceramide-1-phosphate（C1P）為 allosteric activator。
cPLA₂α knockout mice 表型：fertility defects（parturition timing 異常 → PGF₂α↓）+ 抗 allergen-induced asthma + 抗 collagen-induced arthritis → 驗證 cPLA₂α 作為抗發炎靶標的潛力。
Aspirin 的 Precision Pharmacology
Aspirin 的抗血小板效應：irreversible acetylation of COX-1 Ser530 → TXA₂↓ → platelet aggregation↓。血小板（anucleate）不能合成新 COX → 效果持續 ~7-10 天。但 aspirin 也 acetylates COX-2 Ser516 → 改變但不完全消除活性 → 產生 15R-HETE → ATL。CYP2C19 pharmacogenomics 影響 aspirin response（controversial）。
Ultra-low dose aspirin（30 mg/day）在 colorectal cancer prevention 的分子機制：可能涉及 COX-2-independent 效應，如 acetylation of other proteins（IκB kinase, p300/CBP acetyltransferase）和 AMPK activation。CAPP2 trial（Burn et al., Lancet 2011）證實 aspirin 600 mg/day 降低 Lynch syndrome 患者 CRC 風險。
文獻：Serhan, C.N. (2014) Nature 510:92. / Dennis, E.A. et al. (2011) Chem Rev 111:6130. / Burn, J. et al. (2011) Lancet 378:2081.