電解質平衡的分子生理學和臨床病理生理學深度分析。
鉀的跨膜分佈與 Nernst 方程
K⁺ 的平衡電位 EK = (RT/zF) × ln([K⁺]o/[K⁺]i) = -61 × log(4/140) = -94 mV。靜止膜電位 ~-90 mV 主要由 K⁺ 滲透性決定（GK >> GNa at rest）。高鉀血症 → [K⁺]o↑ → EK 變正 → 靜止膜電位去極化 → 初期 Na⁺ 通道更易啟動（hyperexcitability）→ 持續去極化後 Na⁺ 通道失活（inexcitability）→ 心臟傳導阻滯。ECG 變化的分子基礎：peaked T → K⁺ 流出加速使 repolarization 加快；QRS 變寬 → Na⁺ 通道失活使 depolarization 變慢。
醛固酮與 ENaC 的分子調控
醛固酮（脂溶性類固醇）→ 擴散入 principal cell → 結合 mineralocorticoid receptor（MR, NR3C2）→ 核轉位 → 轉錄活化 → SGK1（serum/glucocorticoid-regulated kinase 1）→ 磷酸化 Nedd4-2 → 減少 ENaC 的 ubiquitin-mediated 降解 → ENaC apical 表面密度↑ → Na⁺ 再吸收↑。同時 aldosterone 誘導 ROMK 和 Na⁺-K⁺-ATPase 表現。Liddle syndrome：ENaC β/γ 突變（PY motif 缺失）→ Nedd4-2 無法結合 → ENaC 組成性活化 → Na⁺ 過度再吸收 + K⁺ 過度排泄 → 高血壓 + 低鉀鹼中毒。治療以 amiloride（直接阻斷 ENaC）而非 spironolactone。
鈣感受受體（CaSR）
CaSR（GPCR, family C）位於副甲狀腺主細胞 → [Ca²⁺]o↑ → CaSR 活化 → Gq-PLC-Ca²⁺ + Gi-cAMP↓ → 抑制 PTH 分泌。CaSR 也表現在腎臟粗上行肢 → 活化後抑制 NKCC2 和 ROMK → 增加 Ca²⁺ 排泄。Activating CaSR mutation → autosomal dominant hypocalcemia（ADH type 1）：CaSR 過度敏感 → PTH 分泌被過度抑制。Inactivating mutation → familial hypocalciuric hypercalcemia（FHH）：CaSR 不敏感 → PTH 分泌閾值右移 → 輕度高鈣但 Ca²⁺ 排泄低（Ca/Cr clearance ratio <0.01 區分 FHH vs 原發性副甲狀腺亢進）。Cinacalcet 是 CaSR 的正性異構調控劑（positive allosteric modulator），用於次發性和原發性副甲狀腺亢進。
腫瘤相關高血鈣的機制
最常見機制（~80%）：腫瘤分泌 PTHrP（parathyroid hormone-related peptide）→ N-terminal 與 PTH 高度同源 → 活化 PTH1R → 骨吸收↑ + 腎 Ca²⁺ 再吸收↑。PTHrP 的 mid-region 和 C-terminal 有不同於 PTH 的功能。其他機制：骨轉移直接破壞（breast cancer, 15%）、1,25(OH)₂D₃ 過量產生（lymphoma，腫瘤 macrophage 的 1α-hydroxylase 不受 PTH 回饋調控）。治療：生理鹽水擴容 → furosemide（爭議大，不再推薦 first-line）→ zoledronic acid（bisphosphonate，抑制破骨細胞）→ denosumab（anti-RANKL）。
文獻參考：Palmer, B.F. (2015). N. Engl. J. Med., 373, 60-72. / Brown, E.M. et al. (1993). Nature, 366, 575-580.